اجدادش از خاندان بنی جماعه، در بیت المقدس بودند و سپس به نابلس نقل مکان کردند. نسب ایشان به عمر بن خطاب می‌رسد. پدر و جد وی، هر دو، از علما و فضلای مشهور زمان خود بوده‌اند. جد وی بر «جامع الصغیر» سیوطی، تفسیر نوشته است.
نابلسی، در ۹ سالگی قرآن کریم را از حفظ کرد و سپس به فراگیری علوم دینی و لغوی پرداخت و هنگامی که به ۲۰ سالگی رسید، به تالیف و تدریس در جامع اموی پرداخت. در ۱۰۷۵ ق، به قسطنطنیه (استانبول) سفر کرد و در آنجا با عبد الرزاق گیلانی، نوه عبد القادر گیلانی، دیدار کرد و از طریق او به طریقت قادریه پیوست و «تاج قادری» و شمشیر اجدادی عبد الرزاق را از وی دریافت نمود. پس از بازگشت به دمشق، در مکانی مقابل قبریحیی بن زکریا، به تدریس علوم گوناگون و آثار کسانی چون سیوطی و ابن عربی پرداخت. در ۱۰۸۷ ق، به واسطه حضور ابوسعید بلخینقشبندی در دمشق، به طریقت نقشبندیه پیوست و خرقه و عکاز (عصا) این طریقت را از وی دریافت کرد و به سفارش وی، بر رساله منسوب به تاجالدیننقشبندی، شرحی به نام «مفتاح المعیة» نوشت.
عبد الغنی، پس از رسیدن به ۴۰ سالگی، هفت سال را در عزلت، ریاضت و مطالعه آثار ابن عربی، ابن سبعین و عفیف الدین تلمسانی سپری کرد و در اثنای این خلوت، «بواطن القرآن» و «مواطن الفرقان» را در پنج هزار بیت سرود.
نابلسی پس از ترک خلوت، سیاحت در پیش گرفت و به لبنان، بیت المقدس، مصر، شام و حجازسفر کرد. حاصل این سفرها، چهار سفرنامه است که همگی به چاپ رسیده‌اند. وی، سپس به دمشق بازگشت و تا پایان عمر در آنجا ماند و به تدریس مشغول شد و در ۱۱۱۳ ق، نیز به مقام افتا در مذهب حنفی دست یافت.
نابلسی در ۱۱۴۳ ق، در دمشق درگذشت و در صالحیه، در قبه‌ای که در ۱۱۲۶ ساخته شده بود، به خاک سپرده شد. مصطفی نابلسی، یکی از نوادگانش، در کنار مقبره وی، مسجد جامعی بنا نمود که در ۱۴۱۰ ق، تجدید بنا و در آن مدرسه‌ای نیز برای تعلیم وحفظ قرآن ساخته شد و یکی دیگر از نوادگان نابلسی، به نام راتب نابلسی، در آنجا به تدریس پرداخت.
۱. پدرش؛ ۲. نجم الدین، محمد بن بدر الدین، محمد غزی، مؤلف « الکواکب السائرة فی اعیان المائة العاشرة؛ ۳. احمد بن محمد قلعی حمصی دمشقی حنفی، استاد وی در فقه و اصول؛ ۴. عبد الباقی بن عبد الباقی حنبلی دمشقی، استاد او در حدیث؛ ۵. محمد بن کمال الدین حنفی، مشهور به ابن حمزه، نقیب الاشراف دمشق، استاد او در حدیث؛ ۶. محمود کردی دمشقی، استاد او در صرف و نحو و معانی و بیان.
