هنگامی که عثمان به خلافت رسید، از عثمان خواست که به او «ولایتی» دهد، ولی عثمان رد کرد. آن‌گاه از عثمان خواست که به او اجازه خروج از مدینه را بدهد، عثمان به او اجازه داد. وی به مصر رفت و به مخالفت با عثمان پرداخت و خلع او را خواستار شد.
عثمان برای او نامه‌ای نوشت و در آن سرزنشش کرد و لطف خود در پرورش و تربیت او را به وی یادآوری کرد، ولی محمد از کار خود باز نایستاد و سپاهی مرکّب از ششصد تن به سوی مدینه فرستاد که آنان در قتل عثمان دست داشتند. او در نبرد ذات‌الصواری همراه عبدالله بن سعد بن ابی‌سرح حضور داشت.
